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SBDDでHit-to-Lead

Jamieson C, Basten S, Campbell RA, et al. A Novel Series of Positive Modulators of the AMPA Receptor: Discovery & Structure Based Hit to Lead Studies. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10011108.

ヒット化合物1は溶解度悪く代謝安定性が低い。この課題解決の際に活性との両立のために、SBDDを活かした最適化を検討。チオフェンに縮環した脂溶性シクロプロピルの変換では、置換基を除去すると活性が落ちてしまい、極性基としてエーテルリンカー5で活性保持するが溶解度や代謝安定性の改善は認められず(Table 1)。ピラゾールに縮環したトリフルオロメチル基は酵素側の疎水性ポケットとコンタクトがあるのでこれを残し、縮環したシクロヘキサン部分の変換に集中するが機能せず(Table 2)。最後にカルボキサミド部分の方向にはAsp760といった作用点がある事に可能性を見いだして最適化(Fig. 2, Table 3)。エチルアルコール20やエチルスルホンアミド21といった極性基は活性が上がるが、溶解度、代謝安定性の改善がない。一方でプロピルアミン16では溶解度、代謝安定性が改善し、活性も保持。ただ、膜透過性低い為か経口吸収性は低く脳内移行性も低い。フレキシブルなアミンを固定化した22で脳内移行性は改善したが経口吸収性は相変わらず低い(Table 4)。

シクロヘキシルチオフェンは、シクロヘキサノンと硫黄、シアノ酢酸エステルによGewald環化で構築(Scheme 3)。

この段階では、活性と物性の両立に苦戦している。課題解決は続報で行われる。
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