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低分子化で最適化

Jamieson C, Campbell RA, Cumming IA, et al. A novel series of positive modulators of the AMPA receptor: structure based lead optimization. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10011868.

前報でのリード化合物1は経口吸収性に課題を残した。分子量は495と経口吸収薬の上限に迫っており、これをドラッガブルに低分子化する方針によって課題解決の糸口を見いだす。アミド部分を単純なアルコールにした2では溶解度が低く代謝安定性が低い。一方でピラゾールに縮環したシクロヘキサンをメチルアミンタイプ3?11にすると溶解度は良く、活性は保持され、4や5で代謝安定性が改善した。結晶情報からトリフルオロメチル基は疎水性ポケットに刺さっていると考えられたので、これをtBu基に変換した12で活性、溶解度、代謝安定性のバランスのとれたプロファイルを示し、実際に結晶から疎水性ポケットにフィットしている事が確認された。酢酸アミドリンカーを炭素一つ増炭したTable 3の化合物は活性、代謝安定性が悪化。ここまでの代表化合物4つのPKを確認したところ、化合物5が優れていた。さらなる最適化として、結晶情報から無理のない固定化タイプの20、水素結合ドナーを一つ削った21を合成。閉環した20で代謝安定性低く、化合物21は代謝安定性が良いのにビボでのクリアランスが大きい為に精査を行わなかった。代表化合物5は脳内移行性が0.05と低いが、0.3 mg / kgのiv投与でビボで作用を確認した。

このケモタイプの周辺合成での最適化には、限界がきつつある。続報では、突破口としてスキャホールド・ホッピングを行う。
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