スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

実践的最先端技術

Whittaker M, Law RJ, Ichihara O, Hesterkamp T, Hallett D. Fragments: past, present and future. Drug Discovery Today: Technologies. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1740674910000478.

DDTのFBDDの総説であるが、実例としてエボテックのBACE阻害薬とPDE10A阻害薬が紹介されている。特に後者が興味深い。フラグメントスクリーニングでサブミリオーダーの非常に弱いフラグメントをNMRでフィッシング、そのヒット確率は4%と優れていた。これをタンパクとの複合結晶構造解析。一方でGoldによるドッキングを使ったバーチャルスクリーニングで170 nMのヒットを見いだし、こちらも結晶を取得。ROCSにより既報リガンドと重ね合わせ、先のフラグメントとハイブリッドさせてデザインした化合物は80 nMの活性を示した。この情報を利用しROCSとMOEを使って約500万化合物をバーチャルスクリーニングし、5千化合物を選出し、フラグメント分子軌道法FMO-QM計算によりP酵素にドッキング、86化合物を選出し、これとフラグメント化合物とのハイブリッドデザインを再度この計算を利用し、8 nMの活性を見いだすに至っている。最適化の工程で、ROCS, GOLD, MOE, FMO-QMの4種の計算手法を活かし、フラグメントと結晶構造解析、NMRを駆使しており、in silico技術とフラグメントディスカバリー、デザインが実践的な方法論である事を顕示している。将来的には、バーチャルフラグメントリンキングや熱力学パラメーター、GPCRへの応用が期待される。
スポンサーサイト

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。