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強力5-HT2c作動薬はSUI指向

Andrews MD, Fish PV, Blagg J, et al. Pyrimido[4,5-d]azepines as potent and selective 5-HT2C receptor agonists: design, synthesis and evaluation of PF-3246799 as a treatment for urinary incontinence. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10017452.

5-HT2cとしてはアリーナのロルカセリン1が抗肥満として、ファイザーのSCA-136(2)が統合失調症を適応疾患に開発が試みられてきた。ここではSUIを適応疾患にした5-HT2c作動薬を報告。ピラジルピペラジン系化合物3(たとえばCP-809101)ではAmes陽性であり、メカニズム考察の結果、ピペラジンのバイオアクティベーションが疑われた。Ames陽性の脱却の為に、ピペラジンを変換する必要性を考え、5-HT2cのケモタイプであるベンズアゼピン4とハイブリッドさせた5?7をデザインした。まず、環サイズとリンカーをスクリーニングし(Table 1)、5-HT2b選択性獲得を目指してペンダントフェニルの置換基を探索し(Table 2)、見出した7bをプロファイリングした(Table 3)。ビトロのADMEToxに懸念のない事を確認。5-HT2aに対して選択性は低いが、ビボでマージンがとれると判断。ラットでのPKプロファイルと脳内移行性は良好、イヌでのクリアランスも低い(Table 3)。よって、7bを代表化合物PF-3246799に選定した。ビボではロルカセリンを上回る薬効を示したFig. 4)。この結果は、他の5-HT2cや既存薬SNRI(デュロキセチン)、PF-184298、α1A部分作動薬PF-3774076を凌駕する結果である。

適応疾患が異なるとはいえ、先行品のロルカセリンと差別化し、さらに他のMOAの薬剤とも比較してその有効性を顕示した。これで初めて、競争力のある化合物と呼べるのである。
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