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非ヒドロキサム酸HDACその2

Wilson KJ, Witter DJ, Grimm JB, et al. Phenylglycine and phenylalanine derivatives as potent and selective HDAC1 inhibitors (SHI-1). Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(6):1859-63.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18304810.

メルク社では、2006年に皮膚癌治療薬としてHDAC阻害薬ゾリンザ(ボリノスタット、MK-0683) を発売した。

ゾリンザを含むHDAC阻害薬の多くは、酵素活性中心の亜鉛と2座配位的に相互作用するヒドロキサム酸構造、もしくはエチレンジアミンモチーフの構造を有しており、メタロプロテアーゼとの選択性は低い。耐性、安全性面からも、次世代HDAC阻害薬には高選択性化合物が求められる。このような背景の元、メルク社から他のHDAC類との高い選択性を有するフェにレンジアミンタイプの化合物を報告している。


リード化合物の高選択性化合物は、メルク社のHTSから見いだされた。リード化合物は、溶解性に問題があったので、その解決の為にアミノ酸であるグリシンを導入した。溶解度は改善するものの細胞系での活性が消失した。この原因は、ツヴィッターイオン構造である為と考え、膜透過性の悪いカルボン酸をアミドに変換する事でクリアした。得られた化合物はゾリンザよりも強力な薬効を示している。

高選択性発現は、ビアリール部がHDAC1にのみ存在する内側のポケットを埋めている為と推定している。

HDAC阻害薬の選択性獲得には、ヒドロキサム酸脱却が一つのキーイシューになっている事を再認識できる報告である
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