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等価体変換+αデザイン

Haga Y, Mizutani S, Naya A, et al. Discovery of Novel Phenylpyridone Derivatives as Potent and Selective MCH1R Antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S096808961001093X.

GSK社化合物2からの新規ケモタイプ創出が報告。末端アリール部分をAパート、中央母核N-アリールカルボキサミドをBパート、アミンをCパートとし、中央母核BのアミドをピリドンB'に変換。つまり、アミド部分を環化し、一方でリンカーフェニルを鎖状リンカーに変換するという方針である。ピリドンで獲得された新規性と、元の芳香環を鎖状リンカーにして物性面でもケアされているのが特徴である。両側鎖の変換ではhERG阻害作用との乖離を検討。最適化した化合物は7fは脳内移行性、CSF濃度は良好で、ビボで薬効を示した。

単にアミドをピリドンに変換しただけでは芳香環枚数が増えて物性が悪くなるだけであろう。元の芳香環は除去して物性面の改善と、新規性獲得にアイデアがある。
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