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MB06322 (FBPase Inhibitor)

Dang Q, Liu Y, Cashion DK, et al. Discovery of a Series of Phosphonic Acid-Containing Thiazoles and Orally Bioavailable Diamide Prodrugs That Lower Glucose in Diabetic Animals Through Inhibition of Fructose-1,6-Bisphosphatase. Journal of medicinal chemistry. 2010.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21126019.

メタベーシス社が見いだしたFBPase阻害薬のフェーズ2開発化合物MB06322 (CS-917) が報告された。初期に見出されたプリンやベンズイミダゾール系プロドラッグタイプFBPase阻害薬は研究開発に失敗しており、分子量600以上というサイズの大きさは一つの要因と考えられた。より経口吸収性を高める為に、SBDDを利用して5,6縮合環を単環のヘテロ環に低分子化する事を試みた。チアゾール系化合物が活性面でも優れており、化合物30jのジアミドプロドラッグは化合物原体の経口吸収性が高くビボの薬効を確認した。最適化された化合物30n(MB06322)は経口阻害薬として2型糖尿病患者で臨床を行った最初の例である。低分子デザインの困難なフォスファターゼであるが、最後は縮合環を単環にする低分子化とプロドラッグ戦略で開発化合物まで辿り着いた。通常であれば、なかなか取っ付きにくいテーマだけに、化合物でブレイクスルーを起こせば、頭一つ飛び抜ける事ができる。


なお、以前にも紹介済みだが、FBPase阻害薬は、ロッシュがよりドラッガブルなアロステリックサイトを利用してリン酸を必要としない(よってプロドラッグにする必要もない)化合物を報告している。フォスファターゼであっても、このような切り口が可能である事は再度、注目できる(下記リンク)。

Kitas E, Mohr P, Kuhn B, et al. Sulfonylureido thiazoles as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors for the treatment of type-2 diabetes. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(2):594-9. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19969452.
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