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SBDDで頻出部分構造も脱却

Tsukada T, Takahashi M, Takemoto T, et al. Synthesis, SAR, and X-ray structure of tricyclic compounds as potent FBPase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(20):5909-12.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19762234.

Tsukada T, Takahashi M, Takemoto T, et al. Structure-based drug design of tricyclic 8H-indeno[1,2-d][1,3]thiazoles as potent FBPase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(3):1004-7.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20045638.

第1報ではFBPase阻害薬として、AMPミミックのMB05032やCS-917のビアリール構造を閉環してリジッドにした3環性構造をデザインして、最適化した。ここでは結晶情報も示されている。続く第2報では、代謝部位となるアミノ基を脱却し、さらに活性向上をSBDDで狙っている。結晶情報は確かにアミノ基がなくても相互作用を維持できる事を示唆しており、疎水性置換基が許容されると推定された。ここに手がかりを見いだし、他の会社を含めた別ケモタイプにはアミノチアゾール骨格が入っているのにこれを脱却して、構造的に新規性を発揮している。結晶情報を活かして置換基の伸長していける部分を確認、活性を1 nMまで向上する事に成功している。

タンパクの複合結晶が得られて、SBDDを使えば、必須部分構造と思われている置換基さえも合理的に脱却できる。ここではその強みを発揮している。
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