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肝臓ダイレクトプロドラッグ戦略

Tsukada T, Tamaki K, Tanaka J, et al. A prodrug approach towards the development of tricyclic-based FBPase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10003380.

FBPaseでリン酸3は経口吸収性が低いのでプロドラッグ化した4によって経口吸収性は改善したが、CYP阻害が強かった。この解決のプロドラッグ戦略として、B型肝炎治療薬で利用されたリン酸エステルプロドラッグ1-aryl-1,3-propanyl esterを利用した。これは、肝臓での酸化的代謝により化合物原体をリリースする肝臓ダイレクトプロドラッグとして知られ、肝臓を標的臓器としたFBP阻害薬に適していると推定される。アリール部分を最適化して脂溶性を下げたピリジンを有する20はCYP阻害作用は減弱した。

疾患とターゲットクラスを横断的にナレッジを利用したスマートなアプローチとして注目できる。このプロドラッグは、肝臓ダイレクトプロドラッグであるのみならず、テザー部分に物性制御の置換基を入れる事ができるのも魅力の一つである。
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