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肝臓特異性獲得への道

Pfefferkorn JA, Litchfield J, Hutchings R, et al. Discovery of Novel Hepatoselective HMG-CoA Reductase Inhibitors for Treating Hypercholesterolemia: A Bench-to-Bedside Case Study on Tissue Selective Drug Distribution. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10017282.

肝臓に発現したターゲットで、化合物の肝臓への臓器選択性を獲得するのは一つの課題となる。このようなターゲットには、昨日紹介したFBPase阻害薬の他にも、スタチン、GR拮抗薬、THR作動薬、GK活性化薬、SCD阻害薬、B型/C型肝炎抗ウィルス薬、カスパーゼ阻害薬といったものがある。

これらで知られているアプローチには、
(a)肝臓特異的なトランスポーター(OATP, OCPなど)に認識されるように化合物をデザインする
(b)胆汁酸やスタチンのように肝臓をターゲットにできる誘導体を合成する
(c)肝臓特異的に代謝活性化するプロドラッグ

があげられる。ここでは、肝臓選択的HMG-CoA還元酵素阻害薬PF-03491165(2), PF-03052334(26)を題材に、前臨床のトランスポーターや化合物分布のデータと臨床開発でのデータをメバロネート(MVA)をバイオマーカーにして比較し、実際にどの程度の外挿性があるのか検証する。肝選択性を出す為のデザインは、脂溶性を下げて膜透過性を抑え末梢への分布を抑え、スタチン系での肝取込みに預かるOATPトランスポーターに対する活性を向上させる、というもの。アトルバスタチンのピロール母核をピラゾール2、イミダゾール3にして側鎖置換基の変換でSAR取得を目指している。イミダゾール系化合物のSARはTable 1。フェーズ1に進んだ2、26のヒトでの結果はTable 6。この二つの化合物では、トランスポーターの活性、分布容積、ラクトン形成の度合いに違いがあるが、それがPK/PD解析に影響する。その予測精度は化合物26>化合物2であり、こういった情報を収集する事で、ヒトへの外挿性への相関を高める事ができるのかもしれない。
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テーマ : 科学・医療・心理
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