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環拡大でhERG回避

Fischer C, Shah S, Hughes BL, et al. Quinazolinones as γ-Secretase Modulators. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10017361.

γセクレターゼ調節薬としてNSAIDs系化合物フルジアンがフェーズ3開発で失敗したが、活性が弱く脳内移行性が低い事が原因と考え、これら課題をクリアした化合物が求められて来た。メルクからNSAIDs系化合物で強力な活性を示す2、非NSAIDsとしてトーレパインから3、エーザイから4が報告されている。ここでのデザインはエーザイの4からで、オレフィンリンカーまでを残してアミド部分をベンズイミダゾール14にするというもので、この変換でAβ42選択的調節薬となる。このケモタイプの課題はhERG阻害作用である。さらなる変換として、ベンゾクラックしたイミダゾール系化合物を合成したが全てhERG阻害が回避できない。次に環拡大して塩基性を低減しhERG減弱を指向してキナゾリノン13をデザイン。Table 1にあるようにhERG阻害はほぼ全ての化合物で減弱した。代表化合物18はサブマイクロオーダーの活性で許容できるPKを示した(Fig. 2)。一方で溶解度が低いので、アミン性置換基を導入したが、活性は減弱し、hERG阻害は強くなってしまった。

ベンズイミダゾールをキナゾリノンにした変換で、pKaが低下してhERG阻害作用が弱まる、という結果はおもしろい。等価体変換の一つのチョイスになりうる。
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