スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

バーチャルで新規バインダー探索

Giordanetto F, Kull B, Dellsén A. Discovery of novel class I Phosphatidylinositide 3-kinases (PI3K) fragment inhibitors through structure-based virtual screening. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10017129.

ここでは競合激しいPI3K阻害薬にあって、新たな展開を求めて新規リードをバーチャルデザインで探索している。キナーゼ選択性を獲得する事を目的にATP結合サイトp110βに結合する新規ヒンジバインダーを指向。結晶は解けていないので、MODELLERを利用したホモロジーモデルを利用した。まず、アストラゼネカのフラグメントライブラリー(分子量<300、clogP <3、芳香環枚数<3)で既存のインハウスATPバインダーにないものを選出し、18330種類のフラグメントをドッキング、結合可能性のある210を選出し、アルファスクリーニングで活性を確認、18種類のヒットが得られた(ヒット率は8.6%)。分子量は最大で257、logDは0.09-0.95、LEは0.38-0.43、LLEは5.6-6.4とプロファイルに優れていた。これらをさらに化合物の類似性から5つのクラスに分類。

フラグメントのガイドラインといえば、ルールオブ3、すなわち、分子量<300、clogP<3に加えて水素結合ドナーとアクセプターの数が3以下であるのに対して、アストラゼネカが水素結合数を芳香環枚数で置き換えている事からも、環枚数を重要と考えている事が理解できる。キナーゼ阻害薬は足の踏み場もないくらい特許のホワイトスペースが残っていない状況にある事が多い。PI3K阻害薬もその範疇に入るが、そのような状況にあって、ATP結合サイトで新規なバインダーを8.6%の確率で高LE, LLEを5種類見いだしたバーチャルデザインは、強力である。
スポンサーサイト

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。