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AstraZenecaのピリドン

Berglund S, Egner BJ, Gradén H, et al. Optimization of 2-piperidin-4-yl-acetamides as melanin-concentrating hormone receptor 1 (MCH-R1) antagonists: Designing out hERG inhibition. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(15):4268-73.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19500979.

Berglund S, Egner BJ, Gradén H, et al. Optimization of piperidin-4-yl-urea-containing melanin-concentrating hormone receptor 1 (MCH-R1) antagonists: Reducing hERG-associated liabilities. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(15):4274-9.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19500982.

2報ともMCHの共通の課題であるhERG阻害回避のデザインである。

第1報では、まずピペリジンアミドからウレアへ、さらにリバースアミドとし、側鎖を変換。そして、末端の芳香環をピリドンにする事で1nMの強力な活性を示しつつ、hERG阻害は劇的に低減する事に成功している。芳香環をピリドンにする事でhERG阻害を回避するのは、先日のJ&Jのホッピングでも利用されており、部分構造によるhERG回避のナレッジが活かされている例といえる。

第2報では、カルボン酸を導入すれば、hERG阻害は回避できるがツヴィッター構造の為に、膜透過性が低減するので、別のアプローチを模索している。注目できる2点として、まず2005年に公開された特許で、酸性度がカルボン酸より低いものとして、スルホニルウレアに加えてクロロピリドンを利用している事。ピリドンのhERG回避の鍵になっているのがピリドンNHの酸性度であるという解釈はおもしろく、やはり応用性ある変換といえる。もう一つはこのケモタイプはhERG阻害が分子の極性と相関がある事に着目し(Fig. 2)、スルホニルウレアを合成多様性のあるウレアに変換し、脂溶性と置換基を微調整して8乗の活性とhERG阻害を回避した化合物を見いだしている点である。側鎖のヘテロ環として、イミダゾールやトリアゾールでhERG阻害が軽減され、ピラゾールやピラジンでhERG阻害が強くなるという傾向があるようだ。

いづれの報告でも、部分構造ピリドンがhERG阻害回避の鍵になっている。
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