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人智を越えるセレンディピティ

Conde-Frieboes K, Ankersen M, Breinholt J, et al. Serendipitous discovery of a new class of agonists for the melanocortin 1 and 4 receptors and a new class of cyclophanes. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11000242.

MC4R作動薬を指向して、アシル化と還元的アミノ化によるライブラリー合成で4つのファーマコフォアからなるジペプチド系スキャホールドを合成展開した(Scheme 2)。ここでは合成可能な7776化合物(6X9X8X18)からランダムに5%に相当する384化合物をライブラリー合成。Scheme 3に示す3や4のような化合物がアクティブヒットと推定されたが、粗生成物のLC-MSから分子量は化合物3の613から42大きな655と、さらに分子量が54大きな副生物の混合物である事が判明した。マニュアル合成によって3を合成し、分子量が613である事を確認したが、当初狙っていたこの化合物にはMC4Rアゴニスト活性は認められなかった。
この想定外の生成物の正体を解く手がかりは、R3残基にチロシンを有するもののみ分子量が42大きいという事である。一つの可能性として、なんらかのソースからのホルムアルデヒドとチロシンとの間でベンゾジオキシン系化合物を形成している事が考えられた。たとえば、化合物3とホルムアルデヒドを反応させると、得られた4は分子量655となりうる。この仮説を確かめる為に、化合物3のマニュアル合成でTFAによる解裂過程で敢えてパラホルムアルデヒドを加えて行うと、確かに分子量42の生成物の4と分子量54大きなマイナー副生物が得られた。マイナー副生物もパラホルムアルデヒド由来と考えられる。

活性ある生成物の予測がついたので、パラホルムアルデヒドを使ったベンゾジオキシン系ライブラリー24化合物を固相反応で合成し、精製せずにMC4活性を評価した。その結果、R4アミド側鎖で高活性の期待できるメトキシアセチルを有する化合物5をマニュアル合成した(Scheme 4)。しかしながら、驚くべき事に精製した5にはまたもやMC4の活性は認められなかった。この合成でも分子量54大きなマイナー副生物が得られたので、これを精製して単離したところ、その構造はScheme 5に示すマクロサイクル6である事が推定され、これにMC4の活性が認められた。NMR解析から、マクロサイクル6はパラとオルトの2:1混合物と考えられたので、パラタイプ6aのみを得る為にScheme 6に示すマニュアル合成を行った。また、より単純化した7も同様に合成した。どちらもMC1, MC4に対してサブマイクロオーダーの活性を有していた。活性自体は弱いが、ビボで良好な薬効を確認できた事はマクロサイクル構造が脳内移行性を獲得したと推定される。ただ、このマクロサイクルの周辺合成は精製の問題があり、アミンの位置が異なるだけで活性が消失してしまう為に、SARを取得するには至っていない。


狙ってデザインした化合物に活性がなく、代わりに得られた思わぬ副生成物にのみ活性が認められた、というのは、本当に驚くべき偶然の発見、幸運である。ただし、これを単なる幸運にとどまらせないのは、1)この事実を見落としたり破棄しなかった事、2)精密な調査によって吟味した事であり、これが表題の「Serendipitous discovery」の『セレンディピティ』の特徴である。ここでは、副産物が得られた仮説をたて、検証し、探求し、新たな発見へとつなげた。セレンディピティは、ルイ・パスツールの「chance favors prepared mind」(幸運は用意された心に微笑む)にも示されるように、単なる運や偶然ではなく、普段から少しの変化を見落とさない観察力、洞察力によって見いだされるのであって、これが運や偶然と一線を画している点である。人智の及ぶ範囲は所詮狭く、自然科学のブレイクスルーは往々にして思わぬ発見に端を発するが、そのチャンスはただ漫然と待っていれば得られるものではなく、研究者の能力に大きく依存しているのである。
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テーマ : 科学・医療・心理
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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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