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激化する競合状況を追い風に

Vrudhula VM, Dasgupta B, Pin SS, et al. Design, synthesis and evaluation of constrained tetrahydroimidazopyrimidine derivatives as antagonists of corticotropin-releasing factor type 1 receptor (CRF1R). Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(6):1905-9.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20185312

Zuev D, Vrudhula VM, Michne JA, et al. Discovery of 6-Chloro-2-trifluoromethyl-7-aryl-7H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-ylmethylamines, a Novel Class of Corticotropin Releasing Factor Receptor Type 1 (CRF1R) Antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10005640.

CRF拮抗薬の競合が激化すると同時に、数々のケモタイプが報告された。ここでは、ファイザー、サノフィ、ニューロクリン、ヤンセンといった製薬企業のケモタイプから、ファーマコフォアモデルを作成し、母核にsp2窒素含む環、3方向に小さな疎水性ポケット、二つの大きな疎水性ポケットがあると想定してテトラヒドロイミダゾピリミジンをデザインした。5,5縮環タイプ同様にグアニジン1から合成を試みたがうまくいかなかったので、メシチルアミンをブロモプロピル化(2)、ブロモイミダゾール(3)とアルキル化(1位で反応(4)が主生成物、3位で反応した方はそのまま巻いてしまう(5))、得られた(4)を銀イオンとスルホランでイプソ置換して(6)。(Scheme 2)。イミダゾピリジノンタイプ21?30はジアリールアミン(17)とした後に順次構築(Scheme 4)。ライブラリー合成でビボで作用を示す16を見いだした。

第2報でもファーマコフォアモデル、すなわちこれをFig. 1のように想定して、母核に5,5縮合環のイミダゾイミダゾールをデザイン。合成はイミダゾール2位をブロモ化後、NHをブロモ酢酸アミドでアルキル化、分子内SNAr反応で環化、アミドをクロロ化して構築。周辺置換基を検証して活性は9乗オーダーに達する。

競合が激しくなると、特許性のホワイトスペースは次々に埋められてしまう点で厳しい戦いになるが、一方でそれだけ情報量が多いという事は、それを活かして大きな飛躍が出来る可能性も秘めている。逆風をパワーに変換する、アントニオ猪木の「風車の原理」ではないが、マインドセットを変えて突破口を切り開く事は重要である。
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テーマ : 科学・医療・心理
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