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PK改善はアミンの変換で

Tellew JE, Lanier M, Moorjani M, et al. Discovery of NBI-77860/GSK561679, a Potent Corticotropin Releasing Factor (CRF1) Receptor Antagonist with Improved Pharmacokinetic Properties. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10015568


クラスBGPCRであるCRF拮抗薬は、物性、ADMEToxとの戦いになるのは、GSKでも同じであった。NBI-30775/R121919(1)からの最適化の目的はPKの改善で、ジプロピルアミン部分をアゾールアルキルアミンにし3級アミンを2級アミンに変換。次にジメチルアミノピリジン部分をメトキシフェニルに変換し、脂溶性を低下させ、代謝安定性を改善する事に成功している。

CRF拮抗薬は臨床試験で抗不安作用は期待できる成果は得られていないが、IBS治療薬としても注目されており、ここで見いだされたGSK561679はフェーズ2開発を続けている
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