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置換基を一つの環上に集める

Yoon T, De Lombaert S, Brodbeck R, et al. The design, synthesis and structure-activity relationships of 1-aryl-4-aminoalkylisoquinolines: a novel series of CRF-1 receptor antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(3):891-6.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18180159

第一世代CRF拮抗薬として、ファイザーから2環性CRF受容体拮抗薬CP-154,526が報告されて以来、同じ系統のケモタイプが報告されてきた。その一環として、ニューロクリンがキノリン誘導体2を報告している。本報では、ニューロジェンが、この化合物のさらなる変換として化合物イソキノリン誘導体を報告している。

ドラッグデザインは、サノフィーが抗鬱薬ミナプリンからSOSAによって導き出したSSR125543Aの構造をヒントにしている。ニューロクリンの化合物の脂溶性置換基を固定しておき、他のファーマコアであるメチル基、水素結合アクセプター、芳香環を一つずつシフトさせて4つのファーマコアを単環上に配置させた。結果的に、活性は100倍減弱して維持したので、SARを取得しなおして、ナノモルオーダーの活性を有する化合物を見いだしている。

溶解性や薬物動態に問題があり、塩基性置換基の導入による解決策を試みているが、活性を維持させる事が出来ていない。とはいえ、このドラッグデザインによって、よりシンプルな母核へと道筋がたったのである。少しずつ構造を変化させる母核の変換方法の真価は、続報で味わう事になる。
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テーマ : 科学・医療・心理
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