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マイナーチェンジに仮説あり

Zheng C, Cao G, Xia M, et al. Discovery of INCB10820/PF-4178903, a Potent, Selective and Orally Bioavailable Dual CCR2 and CCR5 Antagonist. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X1100028X

Trujillo JI, Huang W, Hughes RO, et al. Design and Synthesis of Novel CCR2 Antagonists: Investigation of Non-Aryl/Heteroaryl Binding Motifs. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11000758


ファイザーが報告してきたCCR2拮抗薬がIのモチーフを持っているのに対して、メルクの報告しているCCR2はIIのモチーフをとっている。これらには3つの共通するファーマコフォア、すなわち、右側のアミン、中央のカルボニル、右側の脂溶性基を有している。ファイザーのケモタイプが中央カルボニルから右側芳香環まで3原子挟んでいるのに対してメルクのケモタイプは2原子である。メルクのケモタイプでもファイザー同様に3原子離して芳香環が許容されるのではないかとの作業仮説の元で、ベンゾクラックしたフェニルピペリジン、ピペラジンモチーフのIIをデザインし、最適化し、PF-4178903を見いだした。作用はCCR2,5デュアル拮抗薬。第2報では、INCB-10820/PF-4178903のピペリジンをビシクロ環にして固定化している。

他社報告化合物をリードにする場合、その変換は数多く書き出す事ができる場合があるが、そのデザインの精度を高めるものは作業仮説であり、仮説なきデザインは、ただ闇雲に絨毯爆撃合成する事になりかねない。
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