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溶解度予測値ΔSL

Pissot-Soldermann C, Gerspacher M, Furet P, et al. Discovery and SAR of potent, orally available 2,8-diaryl-quinoxalines as a new class of JAK2 inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10002568.


先日紹介したCHOの擬水素結合性相互作用を利用したキノキサリン構造の最適化研究。リードは活性にも経口吸収性も良かったので、これを最適化。側鎖のメチルスルホンアミドはフェニル酢酸アミドタイプに変換可能。アミド側鎖はモルホリン、チオモルホリンジオキシドと変換可能。一方でトリメトキシフェニルはベンゾイルアミド、フェニルピペラジンに変換可能。

この系統の最後の課題は溶解度である。化合物20は融点が200℃以上と結晶性が高く、溶解度が低い。フェニルピペラジン24は融点は若干低下してるが、脂溶性が高く、これが要因で溶解度は低いまま。フェニルをピリジルに代えると脂溶性は下がるが、逆に結晶性は上がって融点は220℃以上と溶解度は低下。ベストバランスとなったのはピラゾールピペリジン26で融点は138℃、clogPも3.2で優れていた。

ところで、この溶解度改善の過程でノバルティスで開発した溶解度予測のパラメーターを指標にしており、方法論の一つとして参考にできる(Table 1)。
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