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SBDDで方針を定めてイタラティブ合成へ

Herdemann M, Weber A, Jonveaux J, et al. Optimisation of ITK inhibitors through successive iterative design cycles. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11000485


公知のITK阻害薬はアミノチアゾール1とアミノベンズイミダゾール2が知られている。前報ではこれらを酵素結晶にドッキングさせて低分子化した3をデザインし、さらに環化固定化して活性を増強させた4aを報告した。これらを見いだすSBDDの狙い撃ちだけではなく、フォーカスライブラリーのサイクルを回す事でイタラティブに探索する点が実践的である。化合物4aのドッキングから、ピラゾリル部分とインドールがヒンジと3点で強固に水素結合していると推定される。インドールの6位は溶媒方向であり、一方でピリジル部分の側鎖はゲートキーパー、そこから奥のポケットを介してリン酸結合部位が広がっており、置換基を導入する事が期待できる。インドール6位とインダゾール5位を最適化するテンプレート8?11をデザインして合成した。見いだされた110はピロリジン側鎖がAsp500とソルトブリッジを形成していると推定され、この化合物はiv. poともに薬効を示した。

結晶情報から作業仮説を立て狙い撃ちするケースは論文で頻出するが、実際には狙い通りにいかない事の方がよっぽど多い。よって、このように、SBDDによってディレクションを定めて、イタラティブにスモールライブラリーを作って合成するのは、極めて実践的手法と言える。
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