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代謝構造を残した最適化

Isshiki Y, Kohchi Y, Iikura H, et al. Design and synthesis of novel allosteric MEK inhibitor CH4987655 as an orally available anticancer agent. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11000850

他社先行品PD0325901及びAZD-6244のヒドロキサメート骨格が代謝的に不安定である事から、この解決を差別化ポイントにしているが、課題のヒドロキサメート骨格は残して、SBDDを活かして別の側鎖に物性改善の置換基変換を行い、代謝安定性を改善させている。しかしながら、ヒドロキサメート骨格は残っている事から、インビボPKプロファイルでは、先行品PD0325901よりは代謝物の量は少ないもののやはりカルボン酸体がしっかりと出来ている。化合物はスローバインダータイプで薬効がシャープに出ており、脳内移行性を下げて副作用軽減をしているところにもポイントがある。

クリティカルな問題となる部分構造はできるだけ回避すべきである。しかし、これが回避できない場合は、このように別の置換基変換でリモート的に解決する方法が考えられる。
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