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代謝構造を変換して根本解決

Dong Q, Dougan DR, Gong X, et al. Discovery of TAK-733, a potent and selective MEK allosteric site inhibitor for the treatment of cancer. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11000941

他社先行品PD0325901及びAZD-6244のヒドロキサメート骨格が代謝的に不安定であるので、この解決を差別化ポイントに環化固定化してこの部分構造を脱却、縮環タイプの1はタンパクとの複合結晶とのドッキングで良い結合モードを示す事から、これをリードの最適化、活性と代謝安定性の両立を目指してSAR取得。実質、縮環させた母核以外の置換基はほぼ先行品と同じであるが、プロファイルの良い化合物を見いだす事に成功している。短期間で成果を上げるパテントバスターである。

クリティカルな問題となる部分構造は可能であれば、このように変換した方が良い。昨日の事例のように、課題となる部分構造を残したまま最適化すると、その部分構造由来の問題を軽減できこそすれ、完全に回避するのは困難だからである。アプローチとしては、まず、1)変換できるか否かを見極め、2)変換できないなら別の置換基でリモートに解決、という順が良いだろう。
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