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メルクのインテグラーゼ続報

Muraglia E, Kinzel O, Gardelli C, et al. Design and synthesis of bicyclic pyrimidinones as potent and orally bioavailable HIV-1 integrase inhibitors. Journal of medicinal chemistry. 2008;51(4):861-74.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18217703

Petrocchi A, Jones P, Rowley M, Fiore F, Summa V. N-(4-Fluorobenzyl)-3-hydroxy-9,9-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-2-carboxamides a novel class of potent HIV-1 integrase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(15):4245-9.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19523819

Melamed JY, Egbertson MS, Varga S, et al. Synthesis of 5-(1-H or 1-alkyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)-8-hydroxy-[1,6]-naphthyridine-7-carboxamide inhibitors of HIV-1 integrase. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(19):5307-10.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18774711

Di Francesco ME, Pace P, Fiore F, et al. Development of 2-t butyl-N-methyl pyrimidones as potent inhibitors of HIV integrase. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(8):2709-13.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18362069

Wiscount CM, Williams PD, Tran LO, et al. 10-Hydroxy-7,8-dihydropyrazino[1ʼ,2':1,5]pyrrolo[2,3-d]pyridazine-1,9(2H,6H)-diones: potent, orally bioavailable HIV-1 integrase strand-transfer inhibitors with activity against integrase mutants. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(16):4581-3. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18657970


MK-0518はピリドン誘導体であるが、第1、2報では、ピリドン1位と2位を閉環した2環性化合物のSARを報告。構造変換の過程でCAD構造を脱却し、ヒト血清存在下でもナノモルオーダーの活性を示す化合物を見いだし、動態面やCYP阻害、hERG阻害などでも問題のない事を確認している。第2報ではさらに環のバリーエションを増やしている。

第3報では別系統のケモタイプとしてナフチリジン誘導体を最適化。ジヒドロウラシルを連結する事で細胞系での活性が向上したので、これを環サイズの小さなピロリジノンに変換した。蛋白結合率の低下もあってか、転写活性は向上し、また薬物動態面でも優れていた。

第4報はMK-0518と同一ケモタイプのピリミドン系統の続報。デザインの鍵となるのは、酵素アッセイで活性があっても、細胞系や蛋白添加系では活性が消失してしまう化合物をリードに、構造変換によってこれらの問題を克服していく過程である。チオフェンをメチルアミンタイプにする事で、細胞系での活性を引き出し、メチル基の導入によって蛋白添加系でも強力な活性を獲得。さらに、この構造のモチーフを保持させてキャド構造を脱却し、減弱した蛋白添加系細胞アッセイの活性は、母核をジヒドロピリミドンからメチルピリミドンに変換する事で再び回復させ、側鎖の変換で動態面にも優れた化合物を見いだしている点がポイントとなっている。

第5報はインテグラーゼの活性中心メタル結合サイトに結合するファーマコフォア、ジケト酸を元にデザインした3環性化合物1の空気酸化による不安定性の改善を試みている。電子リッチなヒドロキシピロールが酸化を受ける原因と考えて、これの安定化の為に、電子欠損性の環としてピリダジノンタイプ2をデザインした。実際にこの化合物は化学的に安定化した。鍵中間体のピペラジノン7は、ラセミ体であれば、ピリダジノン6を還元して得られる。光学活性体は、アミノ酸由来のアルデヒド3を還元的アミノ化、ブロモ酢酸とアミド化、分子内アルキル化、BocもしくはCbzの脱保護で得る。エナミド8に変換し、塩基で処理してピロール環を構築、アルコールをメチル化し、ピロールをブロモ化、ヘックもしくはスチレでアシル化、ヒドラジンで環化してピリダジノンとした。アルキル化、脱メチル化によって目的物を得ている。SAR取得の結果、ワイルドタイプのみならず3つの変異体に対してもナノモルオーダーの強力な活性を示す化合物16を見いだした。変異体に活性を有する事は、第2世代インテグラーゼ阻害薬に求められるプロファイルである。



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