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トリガーはトグルスイッチ

El Bakali J, Muccioli GG, Renault N, et al. 4-Oxo-1,4-dihydropyridines as Selective CB(2) Cannabinoid Receptor Ligands: Structural Insights into the Design of a Novel Inverse Agonist Series. Journal of medicinal chemistry. 2010. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20979417

Pasquini S, Ligresti A, Mugnaini C, et al. Investigations on the 4-Quinolone-3-carboxylic Acid Motif. 3. Synthesis, Structure−Affinity Relationships, and Pharmacological Characterization of 6-Substituted 4-Quinolone-3-carboxamides as Highly Selective Cannabinoid-2 Receptor Ligands. Journal of Medicinal Chemistry. 2010:100727104251085. Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm100123x


CB2リガンドでジヒドロピリジンの6位の置換基がメチルやブチルだと作動薬だが、クロロフェニルになると逆作動薬に作用様式が変化する。その理由を、β2アドレナリンの結晶から立ち上げたホモロジーモデルで検証すると、アゴニスト、アンタゴニストのスイッチングに重要とされる6TMのトリプトファン48と逆作動薬のクロロフェニル基がエッジトゥフェイスの相互作用をしていると考察された。すなわち、ブチルなどの小さな置換基であれば、このトグルスイッチが回転してアゴニストとなり、フェニルのような大きな置換機でロックされると逆作動薬となると考えられる。

GPCRでもいくつかの結晶が解かれており、アゴニスト、アンタゴニストのトリガーとなるアミノ酸残基の仮説が立てられている。化合物での検証と結晶からの考察を繰り返してナレッジが蓄積する事により、作用様式変化のメカニズムはより確かなものに練られていくのかもしれない。
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