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GPCRユニーク作用様式転換

Frankowski KJ, Ghosh P, Setola V, et al. N -Alkyl-octahydroisoquinolin-1-one-8-carboxamides: Selective and Nonbasic κ-Opioid Receptor Ligands. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2010:100517133749036.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml100040t.

κオピオイドリガンドといえば、エンケファリンのグリシンーチロシンミミック構造を有する、塩基性基のイオン結合、水素結合、ππ相互作用の3点認識で結合しているというベケットーキャシーモデルで説明されるのが通常である。このデザインの元、オピオイドを単純化したアップジョン社の戦略とオピオイドからメッセージ/アドレスドメイン仮説でサイズを大きくして選択性を獲得した長瀬教授らのナルトレキソンが知られる。いづれも、アミン性置換基は必須であると考えられるが、この報告で驚くべきは、アミン性置換基を有していないNon-CAD構造1を出発点にしているという点である。合成では独自に確立したディールズアルダー反応、分子内アシル化を鍵工程にしたオリジナルのオクタヒドロイソキノロン骨格を母核に有する。ライブラリー合成的に置換基探索を行い、8乗オーダーの選択的な化合物を見いだすに至っている。さらに興味深い知見は、側鎖置換基をトリフルオロメチル基1yyからメチル基1zzに変換するだけで作動薬が拮抗薬に切り替わるという点である。結合位置がモルヒネタイプと異なるのか、置換基サイズが小さくなって作動活性が消失するのはメッセージ/アドレスドメイン仮説と逆の結果である。

非競合的アロステリックリガンドの可能性が示唆され、作動薬ー拮抗薬の作用様式転換のSARも異なる。よって、従来のリガンドで制御困難な作用様式でも、アロステリックリガンドによってコントロールできる可能性がある。
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