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立体化学で作用様式転換

Jiang W, Tran JA, Tucci FC, et al. Synthesis and characterization of pyrrolidine derivatives as potent agonists of the human melanocortin-4 receptor. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2007;17(23):6546-52.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17933528

ニューロクリンのメラノコルチン作動薬の一環の報告であるが、バインディング活性とアゴニスト活性の乖離に苦戦しつつも、その中から24 nMの活性を有する化合物を見いだしている。プロフィアル自体はジアミン構造の為か、クリアランスが高く分布容積が大きい割に中枢移行性も高いわけでなく、Pgpの汲み出しを受けており、オリジナルのメルクの化合物に比べて勝れるプロファイルを有していない。

ここで特筆すべき点は、ピロリジンの立体が、(S,R)ではアゴニストに、(R,S)ではアンタゴニストになる点である。ジアステレオマーが作動薬、拮抗薬の切り替えの引き金となる知見は、ブラジキニンの研究でも見いだされている。ジアステレオマー、光学活性体でもGPCR作用様式がスイッチする事は覚えておいても良い。ラセミ体では見極めがつかない場合があるのである。
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