スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

制御困難な作用様式

Williams R, Manka JT, Rodriguez AL, et al. Synthesis and SAR of centrally active mGlu5 positive allosteric modulators based on an aryl acetylenic bicyclic lactam scaffold. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11000679

Lamb JP, Engers DW, Niswender CM, et al. Discovery of Molecular Switches within the ADX-47273 mGlu5 PAM scaffold that modulate modes of pharmacology to afford potent mGlu5 NAMs, PAMs and partial antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10017440

Zhou Y, Manka JT, Rodriguez AL, et al. Discovery of N -Aryl Piperazines as Selective mGluR 5 Potentiators with Improved In Vivo Utility. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2010:100813132500026.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml100181a

mGluR5のアロステリックモジュレーターは容易にその作用様式が変わってしまう。置換基一つで、PAM、部分拮抗薬(?)、弱いPAM(?)に作用様式が変換する。第3報の新規mGluR5リガンドでは、ヒット化合物ピペラジンアミド6のNAMを側鎖アダマンチルをベンジルオキシメチルに変換する事でPAMに切り替える事に成功し、最適化した10eすなわちVU0364289を用いたビボでアンフェタミン誘発自発運動低下を確認している。なお、溶解度改善の為にシクロデキストリンを利用した投与法を利用している。アゴニストーアンタゴニストの切り替わる置換位置を押えておけば、アンタゴニストのヒットから展開するのも一つの作戦になりうる。同時に、作用様式の変換が制御困難な場合、最適化は困難を極める。
スポンサーサイト

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。