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GPCRホモロジー精度改善

Helal MA, Chittiboyina AG, Avery MA. New Insights into the Binding Mode of Melanin Concentrating Hormone Receptor-1 Antagonists: Homology Modeling and Explicit Membrane Molecular Dynamics Simulation Study. Journal of chemical information and modeling. 2011.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21370821

MCHはタケダで見いだされたオーファンGPCRであり、その拮抗薬は抗肥満薬として期待され、多くの製薬各社が参入し、今でもその競合が激化してる魅力的創薬ターゲットの一つである。そのモチーフは、たとえばタケダのT-226296のような直線状構造と末端に塩基性窒素を有するもの、直線状で中央に塩基性窒素を有するもの、Y型に分岐するもの、と大きく3つのカテゴリーに分類する事ができ、詳細なSAR情報が各社より報告されている。よって、これらの情報を組み込んでGPCRホモロジーモデルの精度を高める事が可能となる。ここでは、MCHと結晶のとれているロドプシンからシーケンスアライメントでモデルを発生させ、ホモロジーモデルを構築してモデルIとする。安定化によって系をリファンしてモデルIIとし、化合物T-226296をマニュアルでドッキングさせてMDシミュレーションによってモデルIIIとする。次に化合物5をGOLDドッキングしてMDシミュレーションし、モデルIVとする。ここへ種々の化合物をドッキングさせてバリデーションし、SARを説明する。

GPCRは結晶情報のみから全てを説明する事はできないし、リガンド情報のみからGPCR側を説明する事もできない。結晶情報とリガンド情報を計算によって橋渡しする作業の繰り返しが精度を高めうる。
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