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テザリングでフィッシング

Yang W, Fucini RV, Fahr BT, et al. Fragment-based discovery of nonpeptidic BACE-1 inhibitors using tethering. Biochemistry. 2009;48(21):4488-96. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19284778.

BACE阻害薬の新規リガンド探索の為に、メルクはサネシスの「テザリング」という技術を取り入れている。「テザリング」は、ターゲット蛋白の酵素活性中心付近にシステインを導入しておき、チオールライブラリーをスクリーニグする事で、蛋白内でジスルフィド結合を形成したリガンドをフィッシングするテザリングという手法でリガンド探索を検討している。この手法の特徴はX線結晶構造解析が利用できる点と、ジスルフィド結合がなければ極めて弱いヒット、もしくはほとんど活性のないヒットを起点としてデザインできる点にあり、このようなヒットからも結晶情報が得られれば、最適化によって活性を向上させるチャンスが得られる。アスパラギン酸プロテアーゼの中でも中枢薬を指向する極めて難易度の高いドラッグデザインの求められるこのテーマにあって、こういった技術まで利用するところに、BACE阻害薬研究に賭ける研究者の執念が感じ取れる。
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