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カルボニルシャッフル

Cumming J, Babu S, Huang Y, et al. Piperazine Sulfonamide BACE1 Inhibitors: Design, Synthesis, and in vivo Characterization. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010. Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10003719.

これもメルクからの報告であるが、内容は合併前のシェリングとリガンド社との共同研究の一つ、伝統的ヒドロキシルエチルアミン系統。フラップ領域に水素結合するカルボニル基をピペラジン環外にシフトしても相互作用可能と推定している。また、スルホニルのコンフォメーションはS2’ポケットに脂溶性置換基を入れるのに都合が良いと推定した。デザインした化合物は確かにインビトロで強力な活性を示す。しかしながら、ヒドロキシエチルアミンタイプである事に加えて水素結合数の増加とおそらくPSAも増大している事から、Pgp基質になって脳内のAβは低下しない。血中Aβもs.c.投与の100 mg / kg以上と非常に高用量でやっと下がるという程度。結局、シェリング/リガンドは、ヒドロキシエチルアミンの系統から優れたリガンドは出せなかったのかもしれない。
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