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2座配位型BACE阻害薬

Baxter EW, Conway KA, Kennis L, et al. 2-Amino-3,4-dihydroquinazolines as inhibitors of BACE-1 (beta-site APP cleaving enzyme): Use of structure based design to convert a micromolar hit into a nanomolar lead. Journal of medicinal chemistry. 2007;50(18):4261-4.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17685503

Huang Y, Strobel ED, Ho CY, et al. Macrocyclic BACE inhibitors: optimization of a micromolar hit to nanomolar leads. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10004385


Madden J, Dod JR, Godemann R, et al. Fragment Based Discovery and Optimization of BACE1 Inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10008632

Fobare WF, Solvibile WR, Robichaud AJ, et al. Thiophene substituted acylguanidines as BACE1 inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2007;17(19):5353-6.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17761418

Cole DC, Stock JR, Chopra R, et al. Acylguanidine inhibitors of beta-secretase: optimization of the pyrrole ring substituents extending into the S1 and S3 substrate binding pockets. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(3):1063-6.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18162398.

Malamas MS, Barnes K, Hui Y, et al. Novel pyrrolyl 2-aminopyridines as Potent and Selective Human β-Secretase (BACE1) Inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10002751


2座配位型のウォーヘッドを持つBACE阻害薬が製薬各社から報告されている。

第1、2報目はJ&Jの報告で、HTSで見いだしたマイクロモルオーダーの活性を示すヒット化合物のX線結晶構造解析を元に、S1'ポケットを埋める置換基導入によってナノモルオーダーまで活性を向上させている。第2報では1μM程度の弱いヒット化合物を、大環状マクロサイクルによって100倍以上向上させてナノモルオーダーのリードをデザインしている。

第3報目のEvotecの報告では、2万化合物のフラグメントライブラリーからヒットした6つのフラグメントから、LEを算出、化合物2と3の効率が良く、3でソーキングで結晶がとれた。構造はJ&Jと類似性が高い事からこれを元に合成している。最適化した化合物はせいぜい7μM。

第4、5、6報目はWyethからの報告で、HTSでマイクロモルオーダーのピロール誘導体がヒット。合成的に問題のある母核のピロールをチオフェンに変換。鈴木カップリングで種々の官能基を導入して、ナノモルオーダーの活性を有する化合物を見いだしている。SBDDも利用して活性向上を検討。もう一報でも、HTSでのヒット化合物から、最適化合成を行い、サブマイクロモルオーダーの活性を示す化合物を見いだしている。5報目では、アシルグアニジン構造は膜透過性低く脳内移行性も低い。アイソスターとしてアミノピリジンにする事で問題解決している。

Wyethはこの2座配位型タイプの発展系を後の報告している。
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