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第2世代γセクレターゼ阻害薬

Gillman KW, Starrett JE, Parker MF, et al. Discovery and Evaluation of BMS-708163, a Potent, Selective and Orally Bioavailable γ-Secretase Inhibitor. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2010:100322064920032. Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml1000239.

BMSで初期に見いだしたカルボン酸系阻害薬1は、PXR活性が強くCYP誘導のリスクがあり、脳内移行性が低い為に抹消での化合物濃度が高くなる為にノッチ由来の毒性が観測された。こういったリスクを解決する第二世代γセクレターゼ阻害薬を目指している。同様のスルホンアミド系ヒット化合物2からラクタムを開環、得られた化合物3は30 mg / kgで脳内Aβ40を低下させるが、1,3,10 mg / kgでは作用が確認されなかった。その原因は、代謝安定性の低さによる動態の低さと脳内移行性の低さに由来した。カルボキサミドのアイソスターとして機能する事が知られる1,2,4オキサジアゾールを導入し、イソブチル基をトリフルオロプロピルに変換したBMS-708163で、動態に優れ、脳内移行性を向上させ、10 mg / kgから極めて強力、かつ持続的に脳内βアミロイドを低下させた。CSF濃度と相関がとれる事から、これをバイオマーカーとして利用できる事を示唆。3 mg / kgで6ヶ月投与でノッチ由来の消化管毒性は観測されず。合成で鍵になっているのは、最初の不斉ストレッカー反応。
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