スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

BACE2選択性へのSBDD

Malamas MS, Barnes K, Johnson M, et al. Di-substituted pyridinyl aminohydantoins as potent and highly selective human beta-secretase (BACE1) inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry. 2010;18(2):630-9.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20045648

ヒット化合物1から低分子化したアミノヒダントイン2でドラスティックなリガンド効率の改善を果たした事を前報で報告。次の課題はホモロジーの高い BACE-2阻害薬に対する選択性の獲得。Fig.2,3に示す化合物1とBACE1との共結晶、さらにホモロジーモデルから構築したBACE2 との情報が示される。すなわち、S3方向には大きなポケットが存在、一方でBACE1のFLAP領域のプロリン70がBACE-2でいうところのリジン残基になっている部分を狙う事が選択性獲得の鍵になると推定した。まず、S3方向にフェニル基を伸張、化合物29で期待通り活性は向上、さらにピリジンにした30で活性は向上、Fig.4の結晶情報からピリジンは水分子を介してSer229と水素結合を形成している。一方でS2'方向に伸張しているピリジンはTrp76と水素結合を形成。次に選択性向上の為にPro70方向であるR2にメチル基を導入、化合物31で活性は若干低下したが選択性は改善、さらにエチル基で活性向上、R6にエチル基を導入して選択性はさらに改善(Val69, Ser35のファンデルコンタクトの寄与が大きい)、またピリジンはピリミジンに置き換えることが可能。代表化合物S-39は10 nMの活性、細胞系で130 nM、BACE-2, カテプシンD,ペプシン、レニンといったアスパラギン酸プロテアーゼに対して500倍以上の選択性を持つ。SBDDを活かす事で、BACE-2に対する選択性を獲得できる事を示した好例である。
スポンサーサイト

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。