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ホッピングでPgp基質回避

Rueeger H, Rondeau J-M, McCarthy C, et al. Structure based design, synthesis and SAR of cyclic hydroxyethylamine (HEA) BACE-1 inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11002228

BACE阻害薬での遷移状態アナログであるヒドロキシエチルアミンは、ペプチドミメティックスであるために脳内移行性の確保が困難である。ノバルティスではデノボデザインによるホッピングによりCNSのケミカルスペースを狙った分子サイズと剛直な構造を指向、フラップ領域のアミドNHと水素結合しうる置換基を有する環状ヒドロキシエチルアミンをデザインし、疎水性ポケットとしてはP1-P3のサブサイトを狙った。これにより、伝統的なHEAであるにもかかわらず、Pgp基質となる事を回避し、脳内移行性獲得に成功した。

通常、SBDDは活性向上の為、新規な母核の探索の為に利用される。ここでも新規母核を見いだしているのであるが、その目的はPgp基質の回避であり、目的は達成されている。
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