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循環ーHIVー中枢薬:疾患横断的デザイン

Maillard MC, Hom RK, Benson TE, et al. Design, synthesis, and crystal structure of hydroxyethyl secondary amine-based peptidomimetic inhibitors of human beta-secretase. Journal of medicinal chemistry. 2007;50(4):776-81.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17300163

アルツハイマー治療薬に特化したElanによる、BACE阻害薬の原点ともいえるヒドロキシエチルアミンの2007年リガンド報告。βアミロイドを元にしたペプチドミメティックスでデザインした化合物1は、酵素阻害活性は30nMと強力なものの、細胞系での活性は100倍弱かった。細胞系活性を向上させる為に、同じアスパラギン酸プロテアーゼであるHIVプロテアーゼの阻害薬の成功例ヒドロキシルエチルアミン(HEA)構造をS1’部分に組み込んだ。結果、酵素活性と細胞系での乖離が100倍改善。さらに、ペプチド構造からの脱却とドラッガブルな構造の獲得を目的にC末端部分アミドを変換し、酵素阻害活性で5 nM、細胞系アッセイで3 nMと極めて強力な阻害活性を示す化合物を見いだした。


HEAは、最初レニン阻害薬の研究で見いだされたが、循環器ーHIVー中枢と疾患を隔てても、アスパラギン酸プロテアーゼという共通のターゲットクラスのナレッジを活かした疾患縦断的ドラッグデザインが、この研究のその後の展開のきっかけとなっている。
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