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リン酸エステル遷移状態ミミック

Huber T, Manzenrieder F, Kuttruff CA, Dorner-Ciossek C, Kessler H. Prolonged stability by cyclization: Macrocyclic phosphino dipeptide isostere inhibitors of beta-secretase (BACE1). Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(15):4427-31.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19523824.

BACE阻害薬の初期の研究は、遷移状態アナログのヒドロキシエチルアミン構造に集中しており、この部分骨格が必須置換基である以上、研究開始が後手に回る程、特許的ケミカルなホワイトスペースを獲得するのが困難となる。一つの解決策は、この遷移状態アナログのヒドロキシエチルアミンそのものを変換する事である。一般に考えうる変換では困難に思われるが、ここでは創薬で使われるのがマイナーな原子のリンを含むリン酸エステルを利用した。通常は、単なる溶解度改善のプロドラッグに利用されるが、ここでは化合物本体に組み込み、実際にこの手法は功を奏している。もう一つの工夫は、マクロサイクルを形成して血清中での安定性を獲得し、薬物動態を改善させている。
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