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チャンネルオープナー

Amato G, Roeloffs R, Rigdon GC, et al. N -Pyridyl and Pyrimidine Benzamides as KCNQ2/Q3 Potassium Channel Openers for the Treatment of Epilepsy. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2011:110408112224066.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml200053x


KCNQ2/3イオンチャンネルオープナーとして、ヒット化合物12は6μMの活性を有する。ピリジンをベンゼンにすると活性は消失、リンカーのアミドの変換、アルキル化といった試みを400化合物で行ったが機能せず。続いてピリジン側鎖の変換(Table 1)、ベンゼン側鎖の変換(Table 2)を行い、ベスト化合物12を見いだしたが、連投で非溶血性貧血が認められた。クロロピリジンによる構造起因の毒性と考えられ、ピリジンをピリミジンに変換した化合物を最適化、ICA-069673を見いだし癲癇薬としてフェーズ1を開始した。構造変換に許容性はほとんどなく、ヒット化合物からの多少の変換にとどまっている。イオンチャンネルオープナーは最初のリードのプロファイルが良くないと、展開しづらいのかもしれない。
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