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マクロサイクルHsp90

Zapf CW, Bloom JD, McBean JL, et al. Design and SAR of macrocyclic Hsp90 inhibitors with increased metabolic stability and potent cell-proliferation activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11002976

Zapf CW, Bloom JD, McBean JL, et al. Macrocyclic lactams as potent Hsp90 inhibitors with excellent tumor exposure and extended biomarker activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11004410

抗癌薬Hsp90阻害薬の最初のリガンドは大環状天然物ゲルダナマイシン1であったが、臨床では副作用の為に開発が中止、その誘導体2、3は溶解度が低く安全域が狭い。低分子リガンドとしてベルナリスのNVP-AUY922が2007年に臨床入りしており、その他多くのリガンドが報告されている。ファイザーに買収されたセレネックスでは、グリシンプロドラッグのピラゾール系化合物SNX-5422(5)を報告しており、臨床入りしている。ここではSBDDから期待される大環状構造ピロール誘導体をデザイン、合成し、溶解度の向上と代謝安定性改善を指向している。合成は、中間体6、7の末端オレフィンをワッカー反応でメチルケトンにするか酸化してアルデヒドにし、テザー部分のアミンを還元的アミノ化で連結、もう一方のアミン側鎖をBuchwaldで環化させて合成する(Scheme 1-5)。環サイズ11-14でSARを取得(Table 1)、化合物19は活性と溶解度、代謝安定性に優れていた。結晶情報から、テザー中央のアミンが水を介した水素結合に預かっている(Fig. 2)。続報では、アミド7の溶解度と代謝安定性の低さ、アミン8のhERG阻害の強さを解決する。hERG阻害を回避する為にアミド9やラクタム10、11を検討してきた。ここでさらに詳細なSARを取得、hERGの低減に成功した。
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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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