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低分子グルカン合成酵素阻害薬

Zhou G, Ting PC, Aslanian R, et al. SAR studies of pyridazinone derivatives as novel glucan synthase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21489787

侵襲性真菌感染症治療薬としてアゾールやポリエンが利用されているが、オフターゲット毒性や静真菌作用、耐性発現を回避する為に、メルクからカスポファンジン、ファイザーからアニジュラファンジンといった新規大環状リポペプチドラクトンが開発されている。これらの殺菌作用は従来のアゾールやポリエンと異なり、β1,3グルカン合成酵素(GS)を阻害する事で、真菌細胞壁ポリマー合成を阻止する。これらの環状ペプチドラクトンは注射薬剤であり、経口薬には低分子薬剤が求められる。それらの報告例はほとんどなく、ここでピリダジノン系低分子化合物を報告する。シェリングのHTSからの最適化で見いだした化合物1の活性増強の為に、ピリダジノン環の変換(Table 1)、続いてスルホンアミドの変換(Table 2)。見いだした10iは溶解度が悪く代謝が速く、経口吸収性がない。さらなる最適化を続行し(Table 3)、アニリン11nでPKは若干改善した。
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