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ドラッグライクネス向上3つの着眼

Demont EH, Andrews BI, Bit RA, et al. Discovery of a Selective S1P 1 Receptor Agonist Efficacious at Low Oral Dose and Devoid of Effects on Heart Rate. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2011:110331125658091.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml2000214

非選択的S1P作動薬FTY720のバックアップ研究として、S1P3に対して選択性のあるS1P1作動薬。GSKの研究者が数あるS1P作動薬の中でターアリールタイプの8に注目したのは、この部分構造を持つ化合物9や10が臨床開発に進んでおり、ドラッグライクネスが高いと判断できるからである。安全性を確保するにはclogP<3, PSA>75といった指標があるように、これらを意識したデザインの方針をとった。この方針に沿うものとして、S1P1作動薬としてツビッターイオンタイプの7に着目、この構造的特徴をマージしたツビッターイオンタイプをデザイン、見いだされた選択的化合物20はPKに優れ循環器系副作用を回避する事に成功した。

1)ドラッグライクな部分構造、2)安全性ガイドライン、3)ツビッターのプロファイル、の3つの着眼点がドラッグライクネス獲得の原動力となっている。
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