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DGATパテントバスター

Dow RL, Li J-C, Pence MP, et al. Discovery of PF-04620110, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable Inhibitor of DGAT-1. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2011:110318093452084.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml200051p

JTの化合物1は、選択的DGAT1阻害薬として優れていたが、プロファイリングしたところ、290 nm以上の長波長領域に大きな吸収を有しており、光毒性のポテンシャルを持っている。さらにその吸収極大320 nmは7693に達しており、溶液中や、固体状態でさえ不安定である。よって、これらの原因であるピリミジノオキサジン骨格を脱却する事が最優先事項となる。第2にの課題としてJTの化合物はアシルグルクロニド生成が生じる。アストラゼネカはカルボン酸側鎖に嵩高いビシクロリンカーを導入してこの回避を行っている。ファイザーの研究者もアシルグルクロニドの生成をモニターしてそのリスクをチェックする事にした。ピリミジノオキサジン骨格の変換としては、ラクタム3(PF-04620110)が良い重ねあわせを示す。実際に合成した3はJTの化合物1より強力な活性を示し、良好な選択性を示した。光吸収も非常に低い。またアシルグルクロニドも安全性域を獲得するのに十分な量まで低減していた。
差別化ポイントを明確にし、必要最小限の変換で候補化合物を見いだす、パテントバスターのお手本になるようなドラッグデザインである。
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