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最適化部分の選択と集中

Wenglowsky S, Ren L, Ahrendt KA, et al. Pyrazolopyridine Inhibitors of B-Raf V600E . Part 1: The Development of Selective, Orally Bioavailable, and Efficacious Inhibitors. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2011:110308140421089.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml200025q


プレキシコン/ロッシュの選択的B-Raf V600Eミュータント阻害薬PLX4032は、スルホンアミドのプロピル側鎖がαC-へリックスを外に押し出す事で選択性を獲得し、中央ジフルオロフェニル基がゲートキーパーのThr529の疎水ポケットを埋めている。Thr529との相互作用をアミドで代用し、ヒンジバインダーにヘテロ環を利用すれば新規B-raf V600E阻害薬が得られるとのコンセプトの元、ゲートキーパー部位の2a, 2bをアシル化したところ、ピリジン3で3.9μMの活性が確認された(Table 1, Scheme 1)。ピリジンにアミノ基を導入した4で920 nMに活性向上、さらにブロモ基を導入した5で110 nMまで改善した。結晶構造から、予想どおりアミノピリジンがヒンジ領域で2点で水素結合相互作用(Fig. 1)。このヒンジバインダーを2環タイプに変換で、ブロモ基はメトキシ基やジメチルアミノ基に置き換えて活性は保持、細胞系で8-9乗の活性を示した(Table 2)。代表化合物17ではタンパクとの複合結晶も解析(Fig. 2)。これら化合物は融点が180-260℃と幅があり、この融点が溶解度に反映して、PKに反映している。ビボで作用を確認。
最初のデザインはピロロピリジンのピロール部分をアミドに開環するというパテントバスターであるが、ヒンジバインダーの最適化にSBDDを利用する事で、新規性を高める事に成功している。一方で活性と選択性に重要なプロピル側鎖とゲートキーパー部は残している。最適化部分の選択と集中によって効率的なデザインを達成している。
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