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Drug in Drugs :驚愕の解析結果

Siegel MG, Vieth M. Drugs in other drugs: a new look at drugs as fragments. Drug discovery today. 2007;12(1-2):71-9.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17198975

ここでは1386種類の医薬品をデータマイニングし、別の医薬品を部分構造として含む医薬品(DCODs: drugs containing other drugs)と、別の医薬品の部分構造として含まれる医薬品(DIODs: drugs in other drugs)がどの程度存在するかというユニークな検証を行った。その結果、実に15%の209個の医薬品が別の医薬品の中に部分構造として含まれ(DIODs)、さらに30%の418個の医薬品が別の医薬品を部分構造として含んでいる(DCOD)という驚くべき結果が得られた。
DIODとDCODはFig. 1で見ると理解しやすい。マイニングの結果、15%(209個)のDIODs, 30%(418個)のDCODs, DIODsもしくはDCODsのいづれかは実に41% (565個)にも達し、DIODsでもありDCODsでもあるものも4.5%(62個)存在する。DIODsとDCODsの分子量で区分した各種パラメーターはTable 1に、頻出DIODs, DCODsはTable 2にまとめられている。その特徴は、
1)DIODの平均分子量:293 Da (中央値:272 Da)
DCODの平均分子量:428 Da (中央値:358 Da)
DIODとDCODのペア分子量変化は平均214 Da→構造変化は大きい。
2)当然の結果としてDIODは低分子量、DCODは高分子量 (Fig. 2)
3)18個の頻出DIODのうち、67%の13個のDIODは分子量が100-200 Daと低分子。
4)分子量>500Daの233個の医薬品のうち、実に132個の57%がDCOD(別の医薬品を部分構造に含んでいる)。これらは分子量の増大の割に脂溶性はほとんど変わっていない。

アンフェタミンをDIODの例にとってみると、小さな構造変化で得られるDCODは6個あり、アウトプットの薬理作用とターゲットクラスは類似しているが(Table 4a)、大きな構造変化で得られるDCODのアウトプットの薬理作用とターゲットクラスは大きく異なる(Table 4b)。

特筆すべき点は、DIODのいづれもDCODの物性面を改善する方向に機能しており、ドラッグライクネスを付与している点である。結論で述べているように、この結果は、ナイト/ジェームス・ブラックの「旧来の医薬品からスタートするのが新薬発見にとって有益」といった考えや、カミル・ウェルムースのSOSAの有用性を示しており、またFBDDのフラグメントには旧来の医薬品を選択する事が優れている事を示唆している。

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