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βターン模倣大環状DNAギラーゼ阻害薬

Angehrn P, Goetschi E, Gmuender H, et al. A New DNA Gyrase Inhibitor Subclass of the Cyclothialidine Family Based on a Bicyclic Dilactam−Lactone Scaffold. Synthesis and Antibacterial Properties. Journal of Medicinal Chemistry. 2011:110309102328093.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm1014023

12-14員環マクロサイクルの最適化。脂溶性の低下により代謝安定性とグルクロン酸包合軽減。チオアミドをアミドに。14員環は分子内水素結合によって完全にβターンを構築。脂溶性に関して計算値ClogPと実測値のlogDの相関は、ジラクタムとモノラクタムでその勾配が違う為に脂溶性の予測には注意を要する(Fig. 5)。脂溶性と活性とPKには相関があり(Fig. 7)、メチル基をハロゲンのクロロやブロモに変えると活性が向上(Fig. 8)。
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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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