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先入観を捨て低分子化

Baker J, Bingham M, Blackburn-Munro R, et al. Identification and Optimisation of Novel Sulfonamide,Selective Vasopressin V1BReceptor Antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11005749

バソプレシンB1拮抗薬はFig. 1のように分子量が大きくノンドラッグライクでオキシトシンといったオフターゲットに対する選択性獲得が困難なケモタイプばかりである。一方で、HTSのヒット化合物5も活性こそ63nMと強いが、同様のノンドラッグライクな化合物である。まずは低分子化を図り、最小の必須ファーマコフォアを確認する作業を開始した。アミノイソキノリン部分をベンジルにした10bでサブマイクロオーダーに活性は減弱。アミノイソキノリンの塩基性が活性に重要との仮説をたて、低分子化したアミン性置換基を探索(Table 4)、7bで活性は250nMに改善、リードの63nMには及ばないが120近く低分子化を達成し、LEに換算すると優れた値となる。スルホンアミド部分の置換基変換は報われない結果となったので、固定化タイプの9をデザイン。ジヒドロインドール9aは5-HY6Aに対するオフターゲット活性が強いので、インドールにフォーカスした9b-iを中心に検討、化合物9fを見出す。活性は190nM、V1A,V2,オキシトシンの活性は10μM以下、溶解度は良好、代謝安定性は不十分。このヒットトゥリードで分子量は150近く低下、脂溶性はほぼ同等、PSAは50近く低下、回転結合数を6減らし、LEは0.21から0.28に改善した。

通常、他社からも自社ヒットからもノンドラッグライクなリガンドしか得られていなければ、ターゲットクラス自体の課題と考えて諦めがちになる。その先入観から脱却し、ドラッグライクネスを付加する方針は勇気がいるが、その信念を貫徹させないと良い化合物は得られない。
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