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持続性α2δブロッカー開発

Rawson DJ, Brugier D, Harrison A, et al. Part 2: Design, Synthesis and Evaluation of Hydroxyproline-Derived α2δ Ligands. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11005154

Rawson DJ, Brugier D, Harrison A, et al. Part 3: Design and Synthesis of Proline-Derived α2δ Ligands. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11005178

ギャバペンチン、プレギャバリンがカルシウムチャンネルα2δサブユニットに作用している事が明らかとなってから、α2δを標的とした阻害薬の研究が続いている。ここでは、チオエーテルを含むグリシン誘導体6の溶解度の低さと半減期の短さの解決に取り組む。チオエーテルをエーテルリンカーにした8で活性は消失するが、エーテルα位にメチル基をいれた9で活性は回復、この知見を元に環化させた10、11で活性は向上。フェニル基上の置換基を最適化し、4 nMの活性、α2δリガンドに特徴的な腎クリアランスの為に半減期は相変わらず短いが、経口吸収性は良好。ヒトでの経口吸収性も確認、持続性については製剤での手当が必要。

第1報で報告した化合物4は持続性に課題がある。フェノキシ基をホモロゲーションしても活性は保持した。このプロリン系統はα2δリガンドに特徴的なシステムLアミノ酸トランスポーターには乗らず、パラセルラーで透過していると推定された。特に化合物16は血中持続性があり、脳内移行性が低く、中枢性副作用が低い事が長所となる。イヌでのPKを確認し、ヒトで1日1回投与を達成した。
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