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アミノチアゾール脱却

Hebeisen P, Haap W, Kuhn B, et al. Orally active aminopyridines as inhibitors of tetrameric fructose-1,6-bisphosphatase. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11005038

フォスファターゼはドラッガビリティの低い創薬ターゲットとして知られる。しかし、アロステリックサイトを使狙えるのであれば話は別である。ロッシュのFBP阻害薬がそれに相当し、一般的なフォスファターゼのドラッガビリティを逸脱している。すなわち、アロステリックタイプのFBP阻害薬であるが故に、リン酸パーツを必要としない。ここでの課題は、先に見いだしたアミノチアゾール骨格の変換である。アミノチアゾールは、バイオアクティベーションのリスクがある事が知られている(Table 1)。ジクロロフェニル2で活性あるが弱い。インダゾール4-6で活性は強力になるがAMES陽性。インダゾールNのパラ位に相当する5位をブロックすればAMESは陰性になるが活性は減弱。インダゾール骨格を分子内水素結合でミミックしたピリジルウレア8で強力な活性を実現。X線から窒素とウレアのNHが水素結合して平面性を担保している事を確認。水素結合ドナーが増えてしまうが、インダゾール等価体として有用なナレッジである。ウレアを単なるアミンにした11でも活性保持、しかしAMESは再び陽性に。これを回避する為に、ジフルオロエチル化した12でAMES陰性(電子吸引性が効いているのか?)。また、ピリジンの置換基Brをメタンチオール13、メトキシ14、トリフルオロメチル基15にしても活性は保持してAMES陰性となった。いくつかの代表化合物からPKの良い化合物を見いだし、薬効を確認した。

トキシコフォアの変換によるバイオアクティベーション回避は安全性を担保するうえで重要なドラッグデザインである。1)アミノチアゾールを脱却する事、2)インダゾール等価体として単環のピリジルウレア、3)アニリンにジフルオロエチル基導入、の3つのナレッジが活かされている。
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