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創薬化学者ツールボックス

Roughley SD, Jordan AM. The Medicinal Chemistʼs Toolbox: An analysis of reactions used in the pursuit of drug candidates. Journal of medicinal chemistry. 2011.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21504168

創薬化学者がドラッグデザインした化合物を合成する手法は、個人の経験やノウハウといった暗黙知に依存しており、体系的には解析されていない。合成化学者が口を揃えて言うのは、利用する反応といえば典型的なアミン導入、保護、脱保護、アミド化、鈴木反応によるC-C結合形成であるという点。この繰り返し合成によって単純で分子量の大きな平面性の高い分子になってしまう。しかし、ここではそういった先入観も払拭し、ファイザー、アストラゼネカ、GSKからJMC,BMC, BMCLの報告を収集(Table1)、解析して、客観的にどのような反応がどの程度利用されているのかを検証した。

Table 2:分類した反応カテゴリー、反応、その数と比率をまとめた。炭素ーヘテロ原子結合形成が実に45.5%を占め、ウレア化、アミド化、スルホンアミド化といったアシル化反応、アルキル化、アリール化反応といったメディシナルケミストリー頻出反応が並ぶ。一方で、C-C結合形成は意外にも10%程度。

Table 3:保護、脱保護の詳細を記載。脱保護の数が保護に比べて多いのは、最初から保護された試薬を利用したり、保護基はまとめて外す、別の反応時に同時に落ちる、といった事情の為。

Table 4:トップ10反応。アシル化、ヘテロ環構築、N-アリール化、アルキル化、還元的アミノ化、鈴木カップリング、保護、脱保護などがランキングされ、10個の反応で62%をカバーする。

Table 5:3566化合物の部分構造頻出率。顕著な点は99%の化合物は芳香環を有している事。アミドは50%程度、飽和アミンは40%、ビアリールも40%。アルコキシアリルエーテルは35%。

Table 6:芳香環以外ではアミンも人気の置換基。溶解度向上や脂溶性低下がベネフィット。1級アミンはわずか5%で、2級アミンが35%、3級アミンが60%で、3級アミンが圧倒的に多い。頻出アミンはFig. 1に例示。アミンはhERG阻害作用が出るリスクあり。

Table 7, 8, Fig. 2, 3, 4:アルコキシアリールエーテルでは、40%がアルキルエーテル、メトキシフェニルは27%あり、アルコキシアリールのうち実に70%を占める。単純なアルキルエーテルタイプ、溶解度向上の置換タイプ、それ以外に分類。

Tabe 10, Fig. 7:アミドの中でも環状タイプのラクタムの比率は12%と大きい。

Table11,Fig. 8, Table 12:ヘテロ環データセット、頻出ヘテロ環。

Table 13, Fig. 10, 11:ハロゲンでは圧倒的にフッ素の利用度が高い。アルキルクロリドは反応性だが、ごく稀な事例として、クリンダマイシンのように立体的に込み入った2級クロリドでは安定で臨床試験でも許容。ヨウ素体も使われる事は少ないが、たとえばMEK阻害薬PD0325901ではヨウ素が活性向上に重要で、酵素側のバリンに近接している事が確認。

Fig. 12:化合物合成に必要な反応段階は平均5工程(Fig. 12a)。開発化合物が8段階である事を考慮すると短い工程数だが、これはSARを早期に取得する為。光学分割を避けたいために、不斉炭素を入れない傾向がある(Fig. 12b)。不斉炭素は母核にいれていることが多い(Fig. 12c)。絶対配置が明確なもののうち、試薬の時点で立体が明確な場合が87%を占める。平面性の指標であるFsp3は0.2-0.5のレンジにあり、改善の余地がある。

Fig. 13: 芳香環枚数。ベンゾイルインデックス(BI)を式(1)で定義し、芳香環の中でもベンゼン環枚数の比率を計算し、ドラッグライクネスを詳細に定義。

Fig. 14:リピンスキールールの各パラメーターにおける化合物分布。ルールを1つ犯しているのは1310化合物、そのうちの326化合物(全体の9%)が2つ犯している。
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