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メタボロミクスで活性代謝物モニター

Li F, Lu J, Ma X. Profiling the Reactive Metabolites of Xenobiotics Using Metabolomic Technologies. Chemical research in toxicology. 2011.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21469730

バイオアクティベーションによって引き起こされる活性代謝物は、構造的に不安定で寿命が短く、そのものを検出するのは困難である。よって、多くの場合は、グルタチオンのようなトラップ剤によって安定的に分子を補足する。この際、ソフト、ハードの親電子性に応じたトラップ剤を使い分けて検出する。しかし、このような従来の方法では、代謝物の性質に対する先入観が入る為に、予想外な代謝経路を見落とす可能性がある。しかし、メタボロミクスの技術を利用する事で、このようなバイアスを掛けずに、活性代謝物をフィシングする事に初めて成功した。ここではプレゴン、アセトアミノフェン、クロザピンを事例に実践する。メタボロミクス技術を利用したトラップ実験の特徴は、1)生成しうる活性代謝物を予測する面倒なプロセスを回避でき、予想外な活性代謝物の情報を取得できる、2)同位体でラベルした化合物を必要としない、3)グルタチオンに限らず、アルデヒドやイミニウムイオンといった他の親電子剤にも適応可能、という点にある。今後、毒性おける活性代謝物の役割を調べる為に、1)動物での活性代謝物を検出する、2)活性代謝物につながる代謝経路をブロックする為の構造変換を検証する、3)活性代謝物に預かる酵素をノックアウト/ノックダウンして検証する、といったアプローチがありえる。
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