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公知情報から新規性獲得

Allcock RW, Blakli H, Jiang Z, et al. Phosphodiesterase inhibitors. 1: Synthesis and structure activity relationships of pyrazolopyridine-pyridazinone PDE inhibitors developed from ibudilast. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X1100477X

「HTSを回せば何かが出る」という考えはアイデアの放棄でしかない。一方で公知情報からでも新規なリガンドをデザインする事こそアイデアの為せる業。ここでは非選択的PDE阻害薬イブジラストから選択的リガンドの探索を指向する。最初のアイデアとして1)ハイブリッド:Fig. 1のイマゾダン、ザルダベリンに共通のピリダジノンを組み込み、活性を確認。次に3にメチル基を入れた4で活性が消失。立体障壁でねじれた2面角が活性消失の要因と考えて、2)固定化:共平面性を得る為に4環性構造へ展開。イミダゾピリジン骨格はアミノピリジニウムとアセチレンの双極子反応が高収率、固定化部分はディックマン縮合で構築、ピリダジノンは分子内のケトンとエステルをヒドラジンで環化、ブロモ化脱ブロモ化で構築(Scheme 1, 2)。活性と選択性を確認。3)置換基シャッフル:酵素の結晶とのドッキングでピリダジノンの置換位置を移動させる事で効果的に活性が稼げると考え、PDE4選択的リガンドを見いだす。
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